Ge en gåva

30 år med SSRI – debatten fortsätter

Antidepressiva preparat har blivit några av världens vanligaste receptbelagda mediciner. De är också väldigt omskrivna i media. Här går Tyra Lagerberg igenom några av de största frågetecknen kring antidepressiva läkemedel och redogör för forskning inom området.

Depression är en allvarlig sjukdom som kan ge stora negativa effekter på hälsan. Effektiv behandling är därför viktigt. Farmakologiska behandlingsalternativ har funnits sedan 1950-talet, men tidiga läkemedel mot depression hade ofta allvarliga biverkningar. På slutet av 1980-talet utvecklades en ny grupp antidepressiva läkemedel – selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Dessa påverkar selektivt serotoninreceptorer i nervsystemet och är säkrare än tidigare antidepressiva mediciner.

Sedan tidigt 1990-tal har flera nya typer av antidepressiva preparat introducerats. Den mest kända, och vanligast förekommande, är dock fortfarande SSRI. Det är också kring SSRI som större delen av kontroversen har uppkommit. Varför? Det kan sammanfattas med: debatten om effektivitet, säkerhet och just hur vanliga de är.

Hur effektiva är SSRI?

Det sattes stort hopp till SSRI när de först lanserades. Sedan tidigt 1990-tal har frågor väckts kring hur effektiva dessa läkemedel verkligen är. Forskning visar att SSRI har viss effektivitet. En stor kontrollerad studie (STAR*D) som utfördes tidigt på 2000-talet fann att cirka 30 procent av individer som tog SSRI:n citalopram återhämtade sig från din depressiva episod inom 14 veckor, och cirka 50 procent fick förbättringar i sina symptom under samma tid.

En nyligen publicerad systematisk översikt av randomiserade kontrollerade studier visar att alla antidepressiva mediciner (inklusive flera SSRI) som studerades var överlägsna sockerpiller (placebo) för akut behandling av vuxna med depression.

Det finns mindre starka bevis för att SSRI är effektiva hos barn och unga. En grupp med samma första författare som publicerade studien om akut antidepressiv behandling för depression bland vuxna, fann i en systematisk översikt att bara en typ av SSRI (fluoxetin) var bättre än placebo för akut behandling av depression hos barn och unga. Andra systematiska översikter har däremot funnit att SSRI har större effekt än placebo bland barn och unga. Även om frågan inte är helt utredd verkar det därför troligt att SSRI har viss effektivitet även bland yngre åldersgrupper.

Å andra sidan: även om SSRI har effekt, påvisar de citerade studierna endast en modest sådan. Det bör också påpekas att många återhämtar sig från sin depressiva episod inom sex till tolv månader även utan hjälp från läkemedel.

Noterbart är att depression ofta skattas enligt skalor som mäter flera olika typer av symptom. Det verkar som att SSRI har större effekt på vissa symptom än andra, och därför kan ett fokus på övergripande depression vara missvisande. Det är också möjligt att olika subtyper av depression behandlas olika väl av antidepressiva preparat. Detta leder till frågan om hur individuella skillnader – ålder, men även andra aspekter – påverkar hur individer reagerar på SSRI-behandling. Vi återkommer till denna diskussion.

Hur säkra är SSRI?

Den kanske största kontroversen kring SSRI handlar om hur säkra de är. Sedan tidigt 1990-tal har en rad randomiserade kontrollerade studier funnit att SSRI verkar öka risken för självmordstankar, främst bland barn och unga. År 2004 hade den amerikanska myndigheten Food and Drug Administration (FDA) nog med underlag för att utfärda en >>Black Box warning<< på förskrivning av antidepressiva till individer under 18 år. År 2006 utökades denna varning till individer upp till 25 års ålder. Europeiska läkemedelsmyndigheter utfärdade liknande varningar under samma tid.

Trots detta fortgår debatten om säkerhetsprofilen för antidepressiva preparat generellt och SSRI i synnerhet. De flesta randomiserade kontrollerade studier som studerade antidepressiv medicinering under 1990-talet hade just självmordstankar eller -beteende som utfall, inte faktiskt självmord. Lyckligtvis är självmord ovanligt, och kontrollerade studier är ofta för små för att kunna >>plocka upp<< tillräckligt många utfall av denna typ. Dessutom är den påvisade absoluta riskökningen för självmordstankar eller -beteende liten, och ses framförallt bland barn och unga. Resultaten från denna typ av studier kan också vara svåra att generalisera – individer som inkluderas i randomiserade studier måste ofta uppfylla en rad krav som gör att de inte är representativa för de som får antidepressiva medel i klinisk praxis.

När man studerar självmord i observationella studier – det vill säga studier där man följer upp individer som får antidepressiva i >>verkliga livet<< – kan man fånga upp fler utfall och säkerställa att resultaten kan generaliseras till större populationer. Däremot har man i sådana studier problemet att de som får antidepressiva mediciner kan ha fått dem just för att de är deprimerade, vilket i sig ökar risken för självmord. Det blir därmed svårt att urskilja vad som är effekten av läkemedlet och vad som är effekten av den underliggande sjukdomen som behandlas. En nyligen publicerad översikt av resultat från observationella studier fann att det inte fanns övertygande bevis på en koppling mellan SSRI och självmord, eftersom effekten av de underliggande diagnoserna inte hade kontrollerats i publicerade studier. Med andra ord är det svårt att ta fram slutgiltiga bevis, och debatten om SSRI:s koppling till självmord fortgår.

Det finns också studier som tyder på att individer kan bli mer aggressiva under SSRI-behandling, inklusive en studie från vår grupp som nyligen accepterats för publikation. Där fann vi en ökad risk för våldsbrott bland barn och unga såväl som bland vuxna inom en liten grupp individer som tar SSRI-preparat. Vi fann också att risken möjligen kan vara förhöjd även efter avslutad behandling. Våldsbrott är emellertid ett väldigt ovanligt och allvarligt utfall, och vi kunde inte titta på mindre extrema utfall såsom aggressivt beteende. Vi kunde heller inte helt komma ifrån problemen med att skilja av effekten av läkemedlet från effekten av de underliggande sjukdomarna som behandlas.

Det är möjligt att en ökad risk för aggression kan vara relaterad till självmord, men kopplingen – om det finns någon – är ännu oklar. Generellt är det inte säkerställt varför SSRI skulle orsaka ökad risk för självmord eller aggression. Det finns hypoteser om att individer kan bli mer aktiva när de tar SSRI, vilket skulle kunna leda till att de agerar på impulser som de annars inte skulle ha gjort. Mer forskning behövs för att förstå om det finns ett orsakssamband, och i så fall varför det finns.

Individuella skillnader

Frågorna om antidepressiva preparats effektivitet och säkerhet har ännu inga otvetydiga svar, och ofta är det inte frågan >>om<< de är effektiva eller säkra, utan >>hur<< effektiva och säkra de är. Vid all läkemedelsbehandling behöver man göra en avvägning mellan nytta och risk. Det är möjligt att olika individer har olika balans mellan effektivitet och risk för biverkningar av SSRI-behandling. Till exempel kan vissa genvarianter hos individer påverka hur de reagerar på antidepressiva mediciner. Den mest väldokumenterade effekten kommer av variationer i generna som kodar för proteiner i cytokrom P450-gruppen (CYP450). Dessa proteiner är involverade i nedbrytningen av olika kroppsfrämmande ämnen, inklusive mediciner. Vissa genvarianter i CYP 450-gruppen gör att man inte bryter ned mediciner lika snabbt, vilket gör att blodnivåerna av läkemedlen blir högre och möjligtvis att eventuella negativa effekter förhöjs.

Det finns antagligen många fler gener som påverkar hur individer reagerar på SSRI, och forskning inom området fortgår. Andra mediciner man tar samtidigt som antidepressiva kan också ha en påverkan på säkerhetsprofilen – till exempel kan antidepressiva preparat påverka nedbrytningen av antipsykotiska läkemedel – men även här har forskningen mer att göra för att ta reda på vilka läkemedelskombinationer som är särskilt riskabla. Som nämnts tidigare är det också möjligt att SSRI är mer eller mindre effektiva beroende på typen av depression som behandlas. Depression är en heterogen sjukdom, och forskning har ännu inte säkerställt vilka subtyper det finns och om de orsakas av olika processer som behöver behandlas på olika sätt. Med andra ord finns det en uppsjö av faktorer som tillsammans bidrar till hur effektiva och säkra SSRI är för att behandla en person med en depression.

Tas SSRI av för många?

Förskrivningen av antidepressiva har ökat de senaste åren i Europa och USA. Numera tar över tio procent av befolkningen någon typ av antidepressiva i såväl Sverige som USA, och SSRI är den vanligaste typen av antidepressiva i de flesta länder. Många tar också dessa läkemedel under väldigt lång tid – i USA har cirka 25 procent av de som behandlas med antidepressiva medel tagit dem i tio år eller längre. I många länder sker ökningen av användandet främst just för att de som redan tar antidepressiva preparat inte slutar, snarare än att fler börjar tar medicinen varje år.

Tas då SSRI av för många? Svaret beror delvis på vad man anser vara en bra balans mellan läkemedlets effektivitet och säkerhetsprofil. Som vi redan sett finns inga definitiva svar, och det är sannolikt att den är annorlunda beroende på individen och dess sjukdomsprofil. Däremot är antidepressiva medel endast en typ av behandling för depression. I Sverige är psykoterapi första linjens behandling för mild till medelsvår depression bland både barn och vuxna. Tillgängligheten av olika sorters behandling påverkas av många faktorer, till exempel tillgång till personal med adekvat kompetens.

Medicinering med antidepressiva medel är en relativt billig och lättillgänglig behandling jämfört med psykoterapi, vilket gör att en kliniker kanske lättare kan förskriva det förra än det senare. Om det är så att alla som vill eller bör inte får tillgång till psykoterapeutiska interventioner så skulle man kunna säga att >>för många<< får antidepressiva läkemedel, inklusive SSRI.

Det finns för tillfället också för lite forskning om effekterna av att ta SSRI under lång tid. Det finns indikationer på att det kan vara svårt för vissa att sluta ta antidepressiva medel på grund av svåra biverkningar när man avslutar sin behandling, och det är möjligt att dessa biverkningar bidrar till att individer fortsätter ta medicinen under lång tid. Däremot är de flesta studier som stödjer detta inte randomiserade kontrollerade studier, framförallt inte de som följer upp individer under lång tid efter avslutad behandling.

Trots att vissa nationella riktlinjer (specifikt, de från Brittiska National Institute of Clinical Excellence, NICE) refererar till möjliga bieffekter som kan pågå länge (månader eller mer) hos vissa efter avslutad behandling med antidepressiva medel, kan inte säkra slutsatser dras utan ytterligare studier.

Sammanfattning

Kontroversen kring antidepressiva generellt, och SSRI specifikt, relaterar till frågor om deras effektivitet och säkerhet. Osäkerheten kring dessa frågor, samt läkemedlens ökade användning, spär på debatten. SSRI och andra antidepressiva preparat kan vara värdefulla delar av behandlingen av depression. Som med alla mediciner ska dock försiktighet vid förskrivning utövas, utan att man för den delen frånhåller individer en fungerande behandling. Det behövs mer forskning för att förstå vilka individuella egenskaper som kan påverka balansen mellan effektivitet och säkerhet, för att bättre kunna skräddarsy behandlingen av depression.

Text av Tyra Lagerberg, PhD-student i Epidemiologi vid Karolinska Institutet, där hon undersöker oönskade utfall av medicinering med SSRI. Texten färdigställdes med hjälp från Clara Hellner och Paul Lichtenstein.

Referenslista hittar du här.